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    樂明研究 | 透皮貼劑規格標示之探討
    更新時間:2022-09-23  【關閉

    透皮貼劑不同于口服、注射等劑型,貼敷于皮膚表面,其通過擴散而起作用,擴散速度受到藥物濃度的影響,其質量關鍵要求通過一定的速率將藥物輸送透過皮膚。而且透皮貼劑的規格標示也不同于其他劑型,常見的有遞藥速率、載藥量、貼面面積、載藥量+貼片面積等。



    國內外透皮貼劑規格標示現狀

    (1)歐美透皮貼劑規格標示

    歐美上市的透皮貼劑規格以遞藥速率標示(mg·h-1或mg/24h),該速率是透皮貼劑將藥物輸送透過皮膚進入血液循環的速率。


    (2)日本透皮貼劑規格標示

    日本上市的透皮貼劑以載藥量標示,即每貼所含藥物劑量(mg/貼)。


    (3)我國透皮貼劑規格標示

    中國藥典2020年版規定,制劑的規格是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的質量( 或效價) 或含量( %) 或裝量。

    現階段國內已上市透皮貼劑的規格標示方式混亂,有以載藥量、貼片面積、遞藥速率作

    為規格,或取其中兩者作為規格等多種標示方式,形式不統一。

    表1 美歐日與中國上市部分透皮貼劑規格標示比較(來源:中國臨床藥理學雜志)

    活性成分

    美歐

    日本

    中國

    丁丙諾啡

    g··h-1

    10μg··h-1

    20μg··h-1

    每貼5mg

    每貼10mg

    每貼20mg

    每貼5mg

    每貼10mg

    每貼20mg

    芬太尼

    25μg··h-1

    50μg··h-1

    75μg··h-1

    100μg··h-1

    每片2.1mg

    每片4.2mg

    每片8.4mg

    每片12.6mg

    2g··h-1,每貼4.2mg

    50μg··h-1,每貼8.4mg

    7g··h-1,每貼12.6mg

    12μg··h-1,每貼2.1mg

    格拉司瓊

    24h3.1mg

    -

    52cm234.3mg(釋藥量24h 3.1mg

    尼古丁

    24h7mg

    24h14mg

    24h21mg

    -

    10cm2:17.5mg

    20cm2:35.0mg

    30cm2:52.5mg

    奧昔布寧

    24h3.9mg

    每貼73.5mg

    每片36mg(3.9mg·d-1)

    利斯的明

    24h4.6mg

    24h9.5mg

    24h13.3mg

    每貼4.5mg

    每貼9mg

    每貼13.5mg

    每貼18mg

    4.6mg5cm2

    9.5mg10cm2

     

    羅替高汀

    24h1mg

    24h2mg

    24h3mg

    24h4mg

    24h6mg

    24h8mg

    每貼2.25mg

    每貼4.5mg

    每貼9mg

    每貼13.5mg

    每貼18mg

     

    40cm218mg(釋藥量每24h8mg

    30cm213.5mg(釋藥量每24h6mg

    10cm24.5mg(釋藥量每24h2mg

    20cm29mg(釋藥量每24h4mg



    透皮貼劑規格標示的內涵

    (1)透皮貼劑遞藥速率的含義

    為了保證透皮貼劑的活性成分在貼敷后的使用期間達到并保持預期的釋藥速率,保證入血的藥量,進而保證療效,透皮貼劑通常具有過量的載藥量,即其實際載藥量高于藥物釋放的總量,使用后的貼片中仍會殘留一定量的藥物。與口服或注射制劑的規格即載藥量不同,透皮貼劑需要藥物過量并存在殘留,采用透皮貼劑的載藥量或貼片面積大小等標示其規格是不合理的。

    歐美均要求采用遞藥速率標示透皮貼劑規格,明確規定透皮貼劑的規格( dosage strength) 定義為單位時間向體內釋放活性成分的總量,通常為每24 h 向體內釋放的藥量。最常見的確定該速率的方法有PK和通過藥物殘留倒推,具體為,① PK法:通過人體藥動學試驗量化藥物釋放進入人體循環系統的量;② 藥物殘留倒推通過測定貼敷一定時間后貼片殘留的活性成分的量,從而計算獲得貼敷期間藥物釋放的量,計算公式為遞藥速率= ( 載藥量-殘留量) /貼敷時間


    (2)我國監管對透皮貼劑遞藥速率的要求

    前文已經介紹現階段國內已上市透皮貼劑的規格標示方式比較混亂,沒有統一的形式。但是監管文件,對遞藥速率也有一定的表述?!吨袊幍洹罚?020年版)對透皮貼劑有明確的規定:透皮貼劑應在標簽和/或說明書中注明貼劑總的作用時間及釋藥速率,每貼所含藥物劑量及藥物釋放的有效面積; 當無法標注釋藥速率時,應標明每貼所含藥物劑量、總的作用時間及藥物釋放的有效面積。


    (3)透皮貼劑遞藥速率與載藥量和貼片面積大小的關系

    雖然遞藥速率最能本質地反應透皮貼劑的PK和臨床數據等,但是載藥量和貼片面積大小有時能直觀的帶來用藥的便捷。比如,FDA為了指導臨床用藥,Label中需要明確載藥量和貼片面積,說明遞藥速率與載藥量和貼片面積的對應關系。如FDA批準的羅替高汀透皮貼劑(Neupro)。

    表2 Neupro的遞藥速率和載藥量和貼片面積的對應關系

    遞藥速率/mg·24h-1

    載藥量/mg

    貼片面積/cm2

    1

    2.25

    5

    2

    4.5

    10

    3

    6.755

    15

    4

    9

    20

    6

    13.5

    30

    8

    18

    40


    (4)透皮貼劑仿制藥對遞藥速率的要求

    歐美監管  對于透皮貼劑仿制藥明確規定,要達到生物等效,必須保證仿制藥從貼片中釋放到人體的量與參比制劑一致,且貼敷時間與參比制劑一致,因此藥速率( 釋藥量/貼敷時間) 要與參比制劑一致,載藥量和貼面面積可以不一致。

    我國監管  《化學仿制藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則》(2020年)指出,仿制藥與參比制劑相比,載藥量和鐵及面積可能有所不同,但通常應具有相同或更高的貼劑面積活性(Patch Area Activity),且應確保在相同時間內遞送的劑量相同,并應盡可能減少貼劑中的藥物殘留。


    結語

    透皮貼劑用于完整皮膚表面,將藥物輸送透過皮膚進入血液循環的過程是決定透皮貼劑臨床療效的關鍵步驟,因此遞藥速率是透皮貼劑的最本質、最關鍵的質量和療效屬性之一,透皮貼劑的設計、開發及生產均應以達到特定的遞藥速率為目標。遞藥速率更符合透皮貼劑規格這一概念的內涵。

    目前歐美國家上市的透皮貼劑規格均以遞藥速率標示,但國內已上市透皮貼劑的規格標示方式卻混亂不統一,以總載藥量、貼片面積、釋放速率作為規格,或取其中兩者作為規格等多種標示方式。這會給監管帶來很多問題: ① 不同的進口原研品種國內規格標示混亂。② 對于仿制藥企業在參考參比制劑以及研發過程中帶來障礙。

    為解決這些問題,首先要明確和統一我國透皮貼劑規格的定義,建議參考歐美實踐,以“遞藥速率”標示規格。


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